当大鼠或小鼠接受长时间的应激时，它们都表现出食物摄入减少，并表现出类似焦虑的表型。但令人惊讶的是，当选择富含糖和脂肪的高可口食物时，慢性应激会显著增加进食量，通过所谓的“舒适饮食”来适应应激状态。在慢性应激条件下，不仅摄食行为发生了改变，而且基础能量消耗（EE）也保持在较低水平，从而加剧了肥胖的发展。然而，大脑如何感知这种持续的压力信号，以及能量稳态和食物偏好是如何调节的，我们知之甚少。
近日，澳大利亚加文医学研究所神经科学部Herbert Herzog研究团队在Neuron发表研究，确定了外侧缰核（LHb）中表达Npy1r的神经元是在压力情况下促进享乐进食的关键节点。
慢性应激抑制外侧缰核神经元的激活并促进HFD条件下对可口食物的偏好
【资料图】
研究人员首先发现仅HFD的条件下，在LH、丘脑室旁核（PVT）、Arc和PVN中检测到Fos活性的显著变化。且在LHb中观察到对HFD反应最强的Fos激活。而应激则完全阻断了HFD诱导的LHb-Fos活性，表明应激特异性控制LHb神经元[Fig.1G]。先前在HFD下观察到的LH、PVT和Arc中Fos的上调在HFD与应激相结合（HFDS）下减弱。
接下来测试了HFDS小鼠的多种行为学，发现HFDS处理的小鼠逆转了HFD诱导的焦虑行为。此外，在HFDS条件下，对甜味的偏好显著高于对无味水的偏好[Fig.2]。
Figure 1 小鼠大脑中对HFD或HFDS的Fos激活
Figure 2 HFD和HFDS处理小鼠的味觉偏好和行为变化
抑制LHb-Npy1r的神经元模拟HFDS对摄食行为的增强
接着，研究人员通过一系列实验发现LHb中表达Npy1r的神经元是最有可能介导HFD作用，并且对慢性应激也有反应。通过化学遗传学抑制LHb-Npy1r神经元，结果发现，在HFD喂养的Npy1rCre+中，CNO组小鼠的食物摄入量显著增加。在摄食偏好行为中，CNO处理导致更多的蔗糖摄入和更少的水摄入量[Fig.3M]。总的来说，降低LHb-Npy1r的神经元的活性，与在HFDS小鼠中观察到的行为一致[Fig.3]。
利用Npy1rlox/lox小鼠特异性敲除LHb中Npy1r的表达，使其暴露于标准HFDS范式，发现LHb中特异性Npy1r缺失小鼠的体重和体重增加量显著减少。代谢谱显示，LHb特异性Npy1缺失小鼠的食物摄入量显著减少，而EE没有改变，这与化学遗传抑制的数据一致。
Figure 3 LHb中表达Npy1r的神经元的抑制改变了可口食物的偏好
中央杏仁核NPY神经元是外侧下丘脑和外侧缰核Npy1r神经元的主要调节因子
接下里，为了确定控制LHb Npy1r神经元的输入来源，研究人员进行逆行示踪实验。发现连接程度最高的是CeA和LH。而后，通过NpyCre/+小鼠进行逆行和顺行示踪，共发现CeA-NPY神经元对LHb神经元投射的三种不同方式[Fig.4]：
（1）对LHb中表达Npy1r的神经元的直接投射；
（2）通过减少对表达Npy1r并投射到LHb的LH神经元的谷氨酸能输入来实现对LHb神经元的间接抑制；
（3）通过LH中谷氨酸能的NPY1R神经元中继作用，实现Arc NPY神经元对LHb NPY1R神经元的稳态控制。
Figure 4 LHb-NPY1R神经元网络的环路示踪
LHb NPY1R神经元到VTA的投射控制HFDS诱导的进食
最后，通过顺行示踪找到LHb-NPY1R神经元的下游投射脑区，其中腹侧被盖区（VTA）是最突出的靶点。通过光遗传学激活HFDS条件下LHb-NPY1R输入到VTA的神经元，发现光激活时期的食物消耗显著减少，这说明，HFDS沉默的LHbNPY1R-VTA神经元的再激活抑制了觅食和高可口食物的消耗[Fig.5]。
Figure 5投射到VTA的LHb-Npy1r神经元的光遗传学激活
总结与展望
在本研究中，作者报告了一种应激诱导的神经元回路。在存在或不存在应激的情况下， LHb脑区中表达Npy1r的神经元是HFD依赖性神经元激活的主要整合节点，其在HFD时被激活（高Fos），但在与应激结合HFDS时则完全沉默（无Fos）。
总之，LHb-Npy1r的神经元是稳态控制通路（来自LH的投射）和享乐控制环路（靶向VTA的投射）相互作用的关键点。重要的是，LHb-NPY1R神经元也是压力控制通路的相互作用节点（与CeAM的相互连接），它可以越过对摄食和情绪行为的稳态控制，导致肥胖加速。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.05.010
参考文献
Ip, Chi Kin et al. “Critical role of lateral habenula circuits in the control of stress-induced palatable food consumption.” Neuron, S0896-6273(23)00383-5. 31 May. 2023, doi:10.1016/j.neuron.2023.05.010
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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